肿瘤标志物又称肿瘤标记物，是指特征性存在于恶性肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质，或是宿主对肿瘤的 *** 反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。肿瘤标志物存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的 *** 检查得出，在临床诊断中具有较强的指导意义。
1．甲胎蛋白（AFP）正常参考值：0～15 ng/ml
AFP是早期诊断原发性肝癌最敏感、最特异的指标，适用于大规模普查，如果成人血AFP值升高，则表示有患肝癌的可能。
AFP含量显著升高一般提示原发性肝细胞癌，70~95%患者的AFP升高，越是晚期，AFP含量越高，但阴性并不能排除原发性肝癌。AFP水平在一定程度上反映肿瘤的大小，其动态变化与病情有一定的关系，是显示治疗效果和预后判断的一项敏感指标。AFP值异常高者一般提示预后不佳，其含量上升则提示病情恶化。通常手术切除肝癌后二个月，AFP值应降至20ng/ml以下，若降的不多或降而复升，提示切除不彻底或有复发、转移的可能。在转移性肝癌中，AFP值一般低于350-400ng/ml。
妇产科的生殖腺胚胎癌、卵巢内胚窦癌AFP也会明显升高。AFP中度升高也常见于酒精性肝硬化、急性肝炎以及HBsAg携带者。某些消化道癌也会出现AFP升高现象。孕妇血清或羊水AFP升高提示胎儿脊柱裂、无脑症、食管atresia或多胎，AFP降低(结合孕妇年龄)提示未出生的婴儿有Downs综合征的危险性。
2．癌胚抗原（CEA）正常参考值：0～5 ng/ml
在正常成人的血液中CEA很难测出。CEA是一种重要的肿瘤相关抗原，70-90%的结肠腺癌患者CEA高度阳性，在其它恶性肿瘤中的阳性率顺序为胃癌（60-90％）、胰腺癌（70-80％）、小肠腺癌（60-83％）、肺癌（56-80％）、肝癌（62-75％）、乳腺癌（40-68％）、泌尿系癌肿（31-46％）。胃液（胃癌）、唾液（口腔癌、鼻咽癌）以及胸腹水（肺癌、肝癌）中CEA的阳性检测率更高，因为这些肿瘤“浸泡液”中的CEA可先于血中存在。CEA含量与肿瘤大小、有无转移存在一定关系，当发生肝转移时，CEA的升高尤为明显。
CEA测定主要用于指导各种肿瘤的治疗及随访，对肿瘤患者血液或其他体液中的CEA浓度进行连续观察，能对病情判断、预后及疗效观察提供重要的依据。CEA的检测对肿瘤术后复发的敏感度极高，可达80%以上，往往早于临床、病理检查及X光检查。
大量临床实践证实，术前或治疗前CEA浓度能明确预示肿瘤的状态、存活期及有无手术指征等。术前CEA浓度越低，说明病期越早，肿瘤转移、复发的可能越小，其生存时间越长；反之，术前CEA浓度越高说明病期较晚，难于切除，预后差。
在对恶性肿瘤进行手术切除时，连续测定CEA将有助于疗效观察。手术完全切除者，一般术后6周CEA回复正常；术后有残留或微转移者，可见下降，但不恢复正常；无法切除而作姑息手术者，一般呈持续上升。CEA浓度的检测也能较好地反映放疗和化疗疗效。其疗效不一定与肿瘤体积成正比，只要CEA浓度能随治疗而下降，则说明有效；若经治疗其浓度不变，甚至上升，则须更换治疗方案。
CEA检测还可对经手术或其他 *** 治疗使CEA恢复正常的病人，进行长期随访，监测其复发和转移。通常采用以下方案：术后第六周一次；术后三年内，每月一次；3-5年每三月一次；5-7年每半年一次；7年后一年一次。若发现升高，两周后再测一次，两次都升高则提示复发和转移。
3．癌抗原125（CA125）正常参考值：0.1～35 U/ml。
CA125是卵巢癌和子宫内膜癌的首选标志物，如果以65U/ml为阳性界限，Ⅲ-Ⅳ期癌变准确率可达100%。CA125迄今为止是用于卵巢癌的早期诊断、疗效观察、预后判断、监测复发及转移的最重要指标。CA125测定和盆腔检查的结合可提高试验的特异性。对输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、乳腺癌和间皮细胞癌诊断的符合率也很高，良性病变阳性率仅2%。CA125水平的升高是女性生殖系肿瘤复发的信号。
动态观察血清CA125浓度有助于卵巢癌的预后评价和治疗控制，经治疗后，CA125含量可明显下降，若不能恢复至正常范围，应考虑有残存肿瘤的可能。95％的残存肿瘤患者的血清CA125浓度大于35U/ml。当卵巢癌复发时，在临床确诊前几个月便可呈现CA125增高，卵巢癌发生转移的患者血清中CA125更明显高于正常参考值。
各种恶性肿瘤引起的腹水中也可见CA125升高。CA125升高也可见于多种妇科良性疾病，如卵巢囊肿、子宫内膜病、宫颈炎及子宫肌瘤、胃肠道癌、肝硬化、肝炎等。
4．癌抗原15-3（CA15-3）正常参考值：0.1～25 U/ml
CA15-3是乳腺癌的最重要的特异性标志物。30%-50%的乳腺癌患者的CA15-3明显升高，其含量的变化与治疗效果密切相关，是乳腺癌患者诊断和监测术后复发、观察疗效的更佳指标。CA15-3动态测定有助于II期和III期乳腺癌病人治疗后复发的早期发现；当CA15-3大于100U/ml时，可认为有转移性病变。
肺癌、胃肠癌、卵巢癌及宫颈癌患者的血清CA15-3也可升高，应予以鉴别，特别要排除部分妊娠引起的含量升高。
5．癌抗原19-9（CA19-9）正常参考值：0.1～27 U/ml
CA19-9是胰腺癌，胃癌，结、直肠癌、胆囊癌的相关标志物，大量研究证明CA19-9浓度与这些肿瘤大小有关，是至今报道的对胰腺癌敏感性更高的标志物。胰腺癌患者85%-95%为阳性，CA19-9测定有助于胰腺癌的鉴别诊断和病情监测。当CA19-9小于1000U/ml时，有一定的手术意义，肿瘤切除后CA19-9浓度会下降，如再上升，则可表示复发。对胰腺癌转移的诊断也有较高的阳性率，当血清CA19-9水平高于10000U／ml时，几乎均存在外周转移。胃癌、结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌的阳性率也会很高，若同时检测CEA和AFP可进一步提高阳性检测率（对于胃癌，建议做CA72-4和CEA联合检测）。
胃肠道和肝的多种良性和炎症病变，如胰腺炎、轻微的胆汁淤积和黄疸，CA19-9浓度也可增高，但往往呈“一过性”，而且其浓度多低于120U/ml，必须加以鉴别。
6．癌抗原72-4（CA72-4）正常参考值：0.1～7 U/ml
CA72-4是目前诊断胃癌的更佳肿瘤标志物之一，对胃癌具有较高的特异性，其敏感性可达28-80%，若与CA19-9及CEA联合检测可以监测70％以上的胃癌。CA72-4水平与胃癌的分期有明显的相关性，一般在胃癌的Ⅲ-Ⅳ期增高，对伴有转移的胃癌病人，CA72-4的阳性率更远远高于非转移者。CA72-4水平在术后可迅速下降至正常。在70%的复发病例中，CA72-4浓度首先升高。与其它标志物相比，CA72-4最主要的优势是其对良性病变的鉴别诊断有极高的特异性，在众多的良性胃病患者中，其检出率仅0.7％。
CA72-4对其他胃肠道癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌也有不同程度的检出率。CA72-4与CA125联合检测，作为诊断原发性及复发性卵巢肿瘤的标志，特异性可达100%。
7．癌抗原242（CA242）正常参考值：0～17 U/m
CA242是一种新的肿瘤相关抗原，当消化道发生肿瘤时，其含量升高。对胰腺癌、结直肠癌有较高的敏感性与特异性，分别有86％和62％的阳性检出率，对肺癌、乳腺癌也有一定的阳性检出率。用于胰腺癌和良性肝胆疾病的鉴别诊断及预后，也用于结直肠癌病人术前预后及复发鉴别。
CEA与CA242联合检测可提高敏感性，与单独采用CEA检测相比，对结肠癌可提高40-70%，对直肠癌提高达到47-62%。CEA与CA242无相关性，具有独立的诊断价值，且二者之间具有互补性。
8．癌抗原50（CA50）正常参考值：0～20 U/ml
CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率，对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位，占94.4%；其它依次为肝癌（88%）、卵巢与子宫癌(88%)和恶性胸水（80%）等。可用于胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的早期诊断，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值。
值得指出的是CA50在80％AFP阴性的肝细胞癌中呈阳性结果，作为手术治疗彻底与否的指标也有较大的正确性。另外，CA50对恶性胸水有很高的阳性检出率，而良性胸水尚无阳性报道，故CA50的检测对鉴别良、恶性胸水亦有较大的应用价值。
另有报导萎缩性胃炎患者胃液CA50的浓度与正常人比较有显著改变。通常认为萎缩性胃炎是癌前高危期，因此CA50可作为癌前诊断指标之一。在胰腺炎、结肠炎和肺炎发病时，CA50也会升高，但随炎症消除而下降。
9．非小细胞肺癌相关抗原（CYFRA 21-1）正常参考值：0.10～4 ng/ml
n CYFRA 21-1是非小细胞肺癌最有价值的血清肿瘤标志物，尤其对鳞状细胞癌患者的早期诊断、疗效观察、预后监测有重要意义。CYFRA 21-1也可用于监测横纹肌浸润性膀胱癌的病程，特别是对预计膀胱癌的复发具有较大价值。如果肿瘤治疗效果好，CYFRA 21-1的水平会很快下降或恢复到正常水平，在疾病的发展过程中，CYFRA 21-1值的变化常常早于临床症状和影像检查。
n CYFRA 21-1与良性肺部疾病（肺炎、结核、慢性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿）的鉴别特异性比较好。
10．小细胞肺癌相关抗原（神经元特异性烯醇化酶，NSE）正常参考值：0～16 ng/ml
NSE被认为是监测小细胞肺癌的首选标志物，60-80%的小细胞肺癌患者NSE升高。在缓解期，80-96%的患者NSE含量正常，如NSE升高，提示复发。小细胞肺癌患者首轮化疗后24-72小时内，由于肿瘤细胞的分解，NSE呈一过性升高。因此，NSE是监测小细胞肺癌疗效与病程的有效标志物，并能提供有价值的预后信息。
NSE也可作为神经母细胞瘤的标志物，对该病的早期诊断具有较高的临床应用价值。神经母细胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治疗后血清NSE水平降至正常。血清NSE水平的测定对于神经母细胞瘤的监测疗效和预报复发均具有重要参考价值，比测定尿液中儿茶酚胺的代谢物更有意义。
另外对胺前体摄取脱羧细胞瘤、精原细胞瘤及其它脑肿瘤的诊断也有重要意义。
11．鳞状细胞癌抗原（SCC） 正常参考值：< 1.5 mg/L
鳞状细胞癌抗原(SCC)是一种特异性很好而且是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物。SCC在正常的鳞状上皮细胞中抑制细胞凋亡和参与鳞状上皮层的分化，在肿瘤细胞中参与肿瘤的生长，它有助于所有鳞状上皮细胞起源癌的诊断和监测，例如：子宫颈癌、肺癌（非小细胞肺癌）、头颈部癌、食管癌、鼻咽癌以及外 *** 鳞状细胞癌等。这些肿瘤患者血清中SCC升高，其浓度随病期的加重而增加。临床上用于监测这些肿瘤的疗效、复发、和转移以及评价预后。
对子宫颈癌有较高的诊断价值：对原发性宫颈鳞癌敏感性为44%-69%；复发癌敏感性为67%-100%，特异性90%-96%；其血清学水平与肿瘤发展、侵犯程度及有否转移相关。在宫颈癌根治术后SCC浓度显著下降；可及早提示复发，50%患者的SCC浓度升高先于临床诊断复发2-5个月，它可以作为独立风险因子加以应用。
辅助诊断肺鳞癌：肺鳞癌阳性率为46.5%，其水平与肿瘤的进展程度相关，它配合CA125、CYFRA21-1和CEA联合检测可提高肺癌患者诊断的灵敏性。
食管鳞癌、鼻咽癌的预测：阳性率随病情发展而上升，对于晚期患者,其灵敏性可达73%，联合检测CYFRA21-1和SCC可以提高检测的灵敏性。III期头颈部癌阳性率为40%，IV期时阳性率增至60%。
其它鳞癌的诊断和监测：头颈癌、外阴癌、膀胱癌、肛管癌、皮肤癌等。
12．总前列腺特异性抗原（TPSA） 正常参考值：0.01～4.0 ng/ml
PSA是前列腺癌的特异性标志物，也是目前公认的唯一具有器官特异性肿瘤标志物。血清TPSA升高一般提示前列腺存在病变（前列腺炎、良性增生或癌症）。血清PSA是检测和早期发现前列腺癌最重要的指标之一，血清TPSA定量的阳性临界值为大于10μg/L，前列腺癌的诊断特异性达90％-97％。TPSA也可用于高危人群前列腺癌的筛选与早期诊断，是之一个由美国癌症协会推荐用于筛查50岁以上男性前列腺癌的肿瘤标志物。
TPSA测定还可用于监测前列腺癌患者或接受激素治疗患者的病情及疗效，90%前列腺癌术后患者的血清TPSA值可降至不能检出的痕量水平，若术后血清TPSA值升高，提示有残存肿瘤。放疗后疗效显著者，50％以上患者在2个月内血清TPSA降至正常。
13．游离前列腺特异性抗原（FPSA） 正常参考值：0.01～2.0 ng/ml FPSA/TPSA：> 0.15
单项的血清总PSA（TPSA）测定不能明确鉴别前列腺癌和良性的前列腺增生，主要是因为在浓度2-20ng/ml范围内，二组病人有交叉。而FPSA/TPSA不受此因素及年龄的影响，通过FPSA/TPSA比值达到鉴别前列腺癌或良性的前列腺增生的目的。前列腺癌患者的FPSA/TPSA比值明显偏低，良性的前列腺增生患者的FPSA/TPSA比值显著增高。FPSA/TPSA界限指定为0.15，低于该值高度怀疑前列腺癌，其诊断敏感性为90.9%，特异性为87.5%，准确性为88.6%，明显优于TPSA单独测定。
FPSA检测主要适用于未经治疗、TPSA值为2-20ng/ml病人，当TPSA值低于2ng/ml或高于20ng/ml时，FPSA/TPSA比值并不能用于鉴别前列腺癌和良性的前列腺增生。
14．α-L-岩藻糖苷酶（AFU）正常参考值：234～414 μmol/L
AFU是是对原发性肝细胞性肝癌检测的又一敏感、特异的新标志物。原发性肝癌患者血清AFU活力显著高于其它各类疾患（包括良、恶性肿瘤）。血清AFU活性动态曲线对判断肝癌治疗效果、估计预后和预报复发有着极其重要的意义，甚至优于AFP。但是，值得提出的是，血清AFU活力测定在某些转移性肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢或子宫癌之间有一些重叠，甚至在某些非肿瘤性疾患如肝硬化、慢性肝炎和消化道出血等也有轻度升高，在使用AFU时应与AFP同时测定，可提高原发性肝癌的诊断率，有较好的互补作用。
15．EB病毒抗体（EBV-VCA） 正常参考值：EBV-VCA抗体 阴性
EB病毒阳性、鼻咽癌家族史、鼻咽癌的高发区、身体免疫力低下，都可能是患鼻咽癌的高危因素。从理论上讲，如EB病毒检查阳性者，仅是代表患者以前曾经受过EB病毒感染，但它是否是鼻咽癌发病的直接原因，目前尚无定论。但临床实践，科学研究表明，阳性者患鼻咽癌的机会比阴性者大得多。
鼻咽癌是最常见的EBV感染的上皮性肿瘤，几乎100%的非角化性鼻咽癌都有EBV感染。因此，在鼻咽癌要与鼻咽部的其他癌进行鉴别时，EB病毒血清学检测可帮助诊断。另外，当发现颈部淋巴结出现转移癌时，如果EB病毒血清学检测呈阳性，提示原发肿瘤很可能是鼻咽癌
鼻咽癌的筛查应以临床检查和EB病毒血清学检测为主，如临床鼻咽镜下有可疑变化，应送病理科活检，更好在鼻咽纤维镜下作细致观察，看有无微小病灶；若鼻咽镜下无异常发现，但EB病毒血清学检查滴度较高或抗体检测阳性时，则应定期随访观察，建议进--步请专科医生检查，早诊断、早治疗。
EBV在感染过程中形成的病毒特异抗原可以区分为早期抗原（EA）、病毒衣壳抗原（VCA）、核相关肿瘤抗原（EBNA）和膜抗原（MA）。检测这些抗原的相应抗体反应，有助于EBV相关疾病的诊断和治疗。
VCA抗原具有很强的免疫原性，最初感染EBV的患者血清中可检测到VCA-IGM，之后IGM抗体逐渐减少到无法检出的水平（正常情况下，IgM抗体持续不超过10周。滴度下降，有时起伏。任何急性感染的慢性过程是罕见的），几乎同时VCA-IGG逐渐增加，并可在正常人体内终生存在。若此试验阴性，可以排除EBV感染。
EBNA可分为六种，其中EBNA1是唯一一种在所有EBV 相关肿瘤细胞中都表达的病毒蛋白，出现在所有持续受感染细胞的核中，其免疫原性表达相对迟些，仅数周或数月后形成抗EBNA-1抗体。一个明显阳性试验结果（第二滴度阶段）显示曾有过感染。若VCA试验阳性，滴度为1：160或更高，结合阴性或弱阳性的抗EBNA-1试验，就表示一种急性、新的或复发感染。
EA是受感染细胞早期产生的抗原，比VCA的免疫原性要弱，因此它们诱导的抗体在原发性感染出现得较迟，然而在复发感染抗体通常可早期检出。
鼻咽癌 *** IgA类的EBV抗体合成，特别是抗VCA抗体。但这些抗体水平在正常EBV感染和复发时增加，所以仅高滴度有诊断价值（VCA-IgA>1：80），经治疗好转后抗体滴度可下降。VCA-IgM通常阴性，VCA-IgG滴度增高。多年实践证明IGA/VCA诊断鼻咽癌的特异性低于IGA/EA，但后者敏感性差。除IGA之外，早期EBV复制周期中特殊的非结构抗原─DNA多聚酶、DNA核酸酶、DNA主要结合蛋白质亦被推荐作为血清学诊断指标。
EBV-VCA抗体临床意义：VCA-IgA≥1:10为阳性，说明感染过EB病毒（多在半年前或很久很久前），临床上与鼻咽癌、胸腺淋巴上皮癌、胃癌、直肠癌、类风湿性关节炎、非甲非乙型肝炎、红斑痕疮、干燥综合症、Burkitt氏淋巴瘤、免疫缺陷宿主的淋巴瘤等疾病有关。；VCA－IgM≥1:5为阳性，说明有近期感染，（感染后多在2－3周该抗体升高，在体持续时间不等）临床上与不明原因的发烧、乏力、传染性单核细胞增多症、紫癜、抽风、川畸病、口腔脱皮等自身免疫病有关；VCA－IgG≥1：80以上者，说明EBV被激活或激活了其它病毒基因及某些细胞基因，可作为EBV或其它病毒感染的参考招标。
6．肿瘤相关物质（TSGF） 正常参考值：正常人TSGF浓度范围为47±17U/ml； ＜64U/ml为阴性； ≥64U/ml而<71U/ml为可疑； ≥71U/ml为阳性。
TSGF肿瘤相关物质联合检测（原名恶性肿瘤特异性生长因子）是一种可以简便快速地用于恶性肿瘤早期辅助诊断的新型的肿瘤标志物，对疗效观察、人群查体亦有很高的应用价值。由糖类物质构成的糖脂、糖蛋白、寡聚糖等广泛分布于细胞内外和各种体液中，在细胞发生癌变时其代谢紊乱可引起体液中的含量升高，是国际公认的肿瘤标志物；氨基酸及其代谢产物也由于其瘤种特异性小而适用于普查筛选。几种小分子的肿瘤标志物组合在一起合称为TSGF，由于TSGF含量在肿瘤早期血清中即会明显升高，这一特性使其成为广谱恶性肿瘤早期辅助诊断的理想指标。
TSGF对癌症早期检测具有一定的优势，在人群防癌健康检查中应用TSGF的检测及动态跟踪，可有效排除假阳性的干扰，提高检测的准确性。用以发现无任何症状的早期癌症或早期复发癌症患者，可用于人群健康防癌检查或高危人群筛查，通过定期检测，及早发现癌症，提高治疗效果。建议对自然人群特别是癌症高发区人群每年进行一次TSGF检测。
通过TSGF检测可筛选出的不同瘤种、不同脏器的常见恶性肿瘤多达几十种，表明TSGF是恶性肿瘤的广谱标志。
恶性肿瘤患者血清中TSGF含量显著升高，不同种类的恶性肿瘤间差异不明显；而良性肿瘤与健康人群间无显著差异，TSGF是良、恶性肿瘤的鉴别指标，可在辅助诊断恶性肿瘤方面发挥作用。急性炎症、胶原病等良性疾病会出现一过性的TSGF值升高，经治疗或自然康复，TSGF值会随之下降，而癌症患者TSGF复查值呈现持续阳性，通过短期跟踪检测，即可排除假阳性干扰。临床病例统计表明2499例各类炎症疾病的假阳性为18.7%，随疾病的转归，绝大多数可在一个月内转阴。
TSGF也是癌症病人治疗效果及动态随访指标，临床应用资料表明癌症病人治疗前TSGF检测值显著升高，经有效治疗后，患者血清中TSGF值明显下降，甚至降至正常水平；治疗无效或病情恶化、复发或转移的患者，TSGF值反而上升。因此TSGF在疗效观察方面有重要价值，治疗过程中可根据TSGF的检测结果及时调整治疗方案，以期达到更佳治疗效果
部分急性炎症（肝炎、肺炎等）、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿等病症可产生交叉反应，引起假阳性。晚期癌症患者TSGF含量可能低于临界值。
17．铁蛋白（SF） 正常参考值：男性：30～400 μg/L 女性：13～150 μg/L
铁蛋白升高可见于下列肿瘤：急性白血病、何杰金氏病、肺癌、结肠癌、肝癌和前列腺癌。检测铁蛋白对肝脏转移性肿瘤有诊断价值，76%的肝转移病人铁蛋白含量高于400μg/L，当肝癌时，AFP测定值较低的情况下，可用铁蛋白测定值补充，以提高诊断率。在色素沉着、炎症、肝炎时铁蛋白也会升高。升高的原因可能是由于细胞坏死，红细胞生成被阻断或肿瘤组织中合成增多。
18．β2-微球蛋（β2-MG）正常参考值：1.58～3.55 μg/ml
β2-MG是恶性肿瘤的辅助标志物，也是一些肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原。在恶性血液病或其它实质性癌瘤中，突变细胞合成和分泌β2-MG，可使病人血清中浓度显著上升，在淋巴系统肿瘤如慢性淋巴细胞白血病、淋巴细胞肉瘤、多发性骨髓瘤等中尤为明显，在肺癌、乳腺癌、胃肠道癌及子宫颈癌等中也可见增高。由于在肿瘤早期，血清β2-MG可明显高于正常值，故有助于鉴别良、恶性肿瘤。有报道发现恶性疾病时β2-MG在腹水中与血清中的比例明显相关，若两者比值大于1.3时，即考虑为癌肿的表现。
血清β2-MG不但可以在肾功能衰竭、多种血液系统疾病及炎症时升高，而且在多种疾病中均可增高，故应排除由于某些炎症性疾病或肾小球滤过功能减低所致的血清β2-MG增高。脑脊液中β2-MG的检测对脑膜白血病的诊断有特别的意义。
19．胰胚胎抗原（POA）正常参考值：0～7 U/ml
胰胚胎抗原是胰腺癌的又一新型、敏感、特异的新标志物，胰腺癌的POA的阳性率为95%，其血清含量大于20U/ml，当肝癌、大肠癌、胃癌等恶性肿瘤时也会使POA升高，但阳性率较低。
20．胃泌素前体释放肽（PROGRP）
胃泌素前体释放肽是一种新的小细胞肺癌标志物。PROGRP是脑肠激素的一种，是小细胞肺癌增殖因子胃泌素释放肽的前体。PROGRP作为小细胞肺癌标志物有以下特点：1. 针对小细胞肺癌的特异性非常高；2. 较早期的病例有较高的阳性率；3. 健康者与患者血中浓度差异很大，因而检测的可靠性很高。
肿瘤标志物甲胎蛋白正常情况下在成年人血清中甲胎蛋白的含量很低尚不到20微克/升。在成人中，甲胎蛋白升高可见于原发性肝癌、活动性肝病、肿瘤、孕妇、胰腺癌和肺癌等。
因此，血液中甲胎蛋白浓度检测对于诊断肝细胞癌及其它相关恶性肿瘤有重要的临床价值，是最常见的也最重要的肿瘤标志物之一。
如何看甲胎蛋白检查结果？
甲胎蛋白作为肝癌标志物，已被广泛用于肝癌的普查、诊断、判断治疗效果及预测复发，但甲胎蛋白升高也可见于多种疾病状态，例如活动性肝病等，因此对甲胎蛋白检查的临床意义要进行全面的分析判断。
患者要明确一点，虽然大部分原发性肝癌患者血清甲胎蛋白可增高，但并不是所有的肝癌患者甲胎蛋白都升高。因此，哪怕甲胎蛋白正常也不代表没有发生肝癌。
临床一般推荐甲胎蛋白升高诊断肝癌的标准：
①甲胎蛋白大于500微克/升持续4周;
②甲胎蛋白由低浓度逐渐升高且不降;
③甲胎蛋白在200微克/升以上的中等水平持续8周;
④如甲胎蛋白呈低浓度阳性持续达2个月或更久，谷丙转氨酶正常，应特别警惕。
甲胎蛋白的正常值为：0～25ug/L，低浓度阳性为：25～400ug/L，高浓度阳性为：超过400ug/L。
除了肝癌外，对于病毒性肝炎、肝硬化患者，当存在明显的肝炎活动和肝细胞修复时，甲胎蛋白也会有不同程度的升高，但多不超过200微克/升，常常患者会先有血清谷丙转氨酶明显升高，然后甲胎蛋白呈同步升高关系。
需要强调的是，就算甲胎蛋白数值超过了正常值，也不要过于紧张和害怕。虽然甲胎蛋白是肝癌的特异性标志，是肝炎、肝硬化等其他疾病的信号之一，但体检发现其数值偏高（阳性）未必就患有这些疾病。
总之，确诊是否患有肝癌、肝硬化等疾病，并非只依靠甲胎蛋白这一项检查。如果要想确定是否患有肝癌，还应该在医生的指导下做肝功能和血清铁蛋白检查。
这种肾病可能是由肿瘤引起的，发现后千万不要轻易放过这种肾病可能是由肿瘤引起的，发现后千万不要轻易放过
天津市泰达医院 李青
有一个老年男性，65岁，2013年2月份因双下肢水肿入住某医院，诊断为肾病综合征，肾穿活检病理诊断为不典型膜性肾病。根据这个病理学结果，当时就怀疑肾病由肿瘤引起，但防癌各指标正常，全身检查后没有发现任何部位的肿瘤。给激素美卓乐+免疫抑制剂他克莫司等药物治疗，好转出院。
2013年6月因左侧肢体活动不利入住我院神经内科，诊断为脑梗死。同时检查发现有大量蛋白尿和低蛋白血症而转入我科。
检查发现血压140/100mmHg，面部及下肢明显水肿。轻度贫血，尿蛋白定量8.37g/24小时，血白蛋白19g/L，血肌酐112.7umol/L，尿酸563umol/L，血沉19mm/h，自身抗体、血管炎四项、抗肾小球基底膜抗体、尿本周氏蛋白、血清免疫固定电泳、风湿三项无明显异常，防癌六项未见异常。估算肾小球滤过率60.48ml/min。彩超检查双肾略大，左小腿肌间静脉血栓形成。头颅CT示右额顶叶交界区低密度灶，双侧基底节区腔隙性缺血灶。
根据以上资料，诊断为：
1、肾病综合征，不典型膜性肾病；
2、慢性肾脏病2期，肾性高血压，肾性贫血，肾性骨病；
3、脑梗死；
4、肾静脉血栓；
5、左下肢静脉血栓。
给激素（甲泼尼龙冲击3次+美卓乐足量口服）+环磷酰胺静脉点滴等治疗，大量的沙坦类降压药控制血压及降尿蛋白等治疗。
严重的肾病综合征，血液处于高凝状态（患者的脑梗、肾静脉血栓、下肢静脉血栓等都是其结果），给肝素、阿司匹林抗凝等治疗。病情稳定后逐渐好转，尿蛋白逐渐下降，血浆白蛋白随之回升，血压、血脂控制后出院。
此后，患者几次病情复发，每次住院我们在治疗肾病的同时都紧盯癌症指标，但都未发现证据。
至2014年7月，肾病综合征再次复发住院，查防癌六项的两个指标CA19-9 230.37u/ml，铁蛋白727.35ug/L开始升高。当时查上腹部CT及PET-CT都未提示异常。
2015年3月 CA19-9 1671.62U/ml，癌胚抗原8.38ng/ml，上腹部CT示胃窦部胃壁增厚，行胃镜检查示胃角溃疡，但病理未见异常。当时患者及家属不想再进一步检查。
2015年12月底查癌胚抗原610.98ng/ml，CA19-9> 12000.00U/ml，CT示肝内多发低密度占位性病变，增强CT考虑为转移癌。
自此癌症的诊断基本确立，癌症的狰狞面目终于露了出来。但患者及家属只希望对症处理，拒绝进一步检查治疗。
肾病综合征不是一个病，而是许多肾脏病的共同表现。临床上把大量蛋白尿（尿蛋白定量≥3.5g/d）、低蛋白血症（血浆白蛋白≤35g/L）、高脂血症和水肿4个症状合称为肾病综合征。在实际工作中，只有符合前两点就可以做出诊断。
导致肾病综合征的疾病有很多，有原发于肾脏的疾病比如原发性肾小球肾炎，也有其他疾病引起的肾损害（继发性肾脏病）比如糖尿病肾病、狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、病毒相关性肾炎、肿瘤相关性肾炎等。
现在发现，继发性肾病综合征要多于原发性肾病综合征。
许多癌症，比如肺癌、胃癌、乳腺癌、大肠癌等，在早期就可能 *** 人体产生某种抗体，或者癌症本身分泌某种物质，通过免疫途径损伤肾小球基底膜，导致肾脏病变。
1922年，Galloway首次报道了肾外肿瘤与肾病综合征的关系。1966年Lee等作了类似的报道，他们在101例肾病综合征患者中发现有11例存在恶性肿瘤，占总数的10.9%，其中最常见的肾脏损害病理类型为膜性肾病，此后肾外肿瘤并发肾脏损害的报道日渐增多。
目前已经发现肿瘤可以通过多种途径损害肾脏，而肿瘤相关的肾脏并发症已成为决定患者预后的重要因素之一。
个别情况下，癌症细胞刚刚在体内出现，没有形成明显的瘤体，还不能被各种检查发现时，肾病综合征可能就发生了。从这个意义上说，肾病综合征是癌症的早期症状。
健康提醒：有些肿瘤是很诡异的。中老年发生的肾病综合征，尤其病理诊断为不典型膜性肾病者，在治疗肾病的同时，千万不要放过对肿瘤的检查。
哪些指标可以判断是否患癌？收下这份肿瘤标志物详解来源：HAOYISHENG
50年前，肿瘤还是鲜为人知的疾病，而到了今天，则是妇孺皆知。随着社会的发展和人们生活水平的不断提高，肿瘤已发展成为严重危害人们生命的常见病、多发病，同心脑血管病、抑郁症一起被称为“世界三大死神”。下面带来肿瘤标志物详解。
最常见肿瘤标志物盘点
1、癌胚抗原（CEA）
癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。
2、甲胎蛋白（AFP）
AFP是诊断原发性肝癌的更佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。
3、癌抗原125（CA125）
CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。
4、癌抗原15-3（CA15-3）
CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。
5、糖类抗原19-9（CA19-9）
CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。
6、癌抗原50（CA50）
CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。
7、糖类抗原242（CA242）
CA242是与胰腺癌、胃癌、大肠癌相关的糖脂类抗原。血清CA242用于胰腺癌，大肠癌的辅助诊断，有较好的敏感性（80%）和特异性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可见升高。
8、胃癌相关抗原（CA72-4）
CA72-4是目前诊断胃癌的更佳肿瘤标志物之一，对胃癌具有较高的特异性，其敏感性可达28%~80%，若与CA19-9及CEA联合检测可以监测70％以上的胃癌。
9、铁蛋白（SF）
铁蛋白升高可见于下列肿瘤：急性白血病、霍奇金病、肺癌、结肠癌、肝癌和前列腺癌。检测铁蛋白对肝脏转移性肿瘤有诊断价值，76%的肝转移病人铁蛋白含量高于400μg/L，当肝癌时，AFP测定值较低的情况下，可用铁蛋白测定值补充，以提高诊断率。
10、前列腺特异抗原（PSA）
PSA是由人前列腺上皮细胞合成并分泌至精浆中的一种糖蛋白，PSA主要存在于前列腺组织中，女性体内不存在，正常男性血清中PSA的含量很低，血清参考值＜4μg/L；PSA具有器官特异性，但不具有肿瘤特异性。诊断前列腺癌的阳性率为80%。良性前列腺疾病也可见血清PSA水平不同程度升高。
11、前列腺酸性磷酸酶（PAP）
前列腺癌血清PAP升高，是前列腺癌诊断、分期、疗效观察及预后的重要指标。前列腺炎和前列腺增生PAP也有一定程度的增高。
12、β2微球蛋白(β2-MG)
临床上多用于诊断淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤。其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及疾病活动性有关。此外，根据此水平还可用于骨髓瘤患者分期。
13、神经元特异性烯醇化酶（NSE）
NSE为烯醇化酶的一种同工酶。NSE是小细胞肺癌（SCLC）的肿瘤标志物，诊断阳性率为91%。有助于小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）的鉴别诊断。对小细胞肺癌的疗效观察和复发监测也有重要价值。神经母细胞瘤，神经内分泌细胞瘤的血清NSE浓度可明显升高。
14、细胞角蛋白19（Cyfra21-1）
Cyfra21-1是细胞角蛋白-19的可溶性片段。Cyfra21-1是非小细胞肺癌，特别是肺鳞癌的首选标志物。与CEA和NSE联合检测对肺癌的鉴别诊断，病情监测有重要价值。
15、鳞状细胞癌抗原（SCCA）
鳞状细胞癌抗原（SCCA）是从宫颈鳞状上皮细胞癌组织提取的肿瘤相关抗原TA-4，正常人血清含量极微＜2.5μg/L。SCCA是鳞癌的肿瘤标志物，适用于宫颈癌、肺鳞癌、食管癌、头颈部癌，膀胱癌的辅助诊断，治疗观察和复发监测。
16、核基质蛋白-22（NMP-22）
膀胱癌时大量肿瘤细胞凋亡并将NMP22释放入尿，尿中NMP22可增高25倍。以10kU/mL为临界值，对膀胱癌诊断的敏感度为70%，特异度78.5%。对浸润性膀胱癌诊断的敏感度为100%。
关于肿瘤标志物，核心就是一句话：肿瘤标志物仅供参考，动态观察更有意义！
下面把最常见的十大肿瘤标志物都做一个简明扼要的解析：
一、最广谱的肿标：CEA（癌胚抗原）
如果要给肿瘤标志物做一个排名，CEA绝对是当之无愧的榜首，因为实在是太常用了：肺癌、乳腺癌、各种肠道肿瘤、甲状腺髓样癌……几乎每个肿瘤患者，如果要测肿瘤标志物，医生都会开上CEA。
大约70%的直肠癌、55%的胰腺癌、50%的胃癌、45%的肺癌、40%的乳腺癌、40%的尿道癌、25%的卵巢癌、以及胆管细胞癌/甲状腺癌患者，都可出现CEA升高。
但是，也有不少正常组织也会分泌少量的CEA，比如：支气管、唾液腺、小肠、胆管、胰管、尿道、前列腺等。
因此，CEA升高并不一定就是肿瘤复发或者肿瘤耐药，因为：
1. 吸烟人群CEA也会稍微升高。
2. 一些良性疾病，CEA也会升高，比如胰腺炎、卵巢或阑尾的黏液囊腺瘤、直肠息肉、溃疡性结肠炎、胃炎、消化性溃疡病、憩室炎、肝病、慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、糖尿病等各种急慢性炎症状态。不过，这些良性疾病，CEA一般只是轻到中度升高，一般都小于20μg/L——如果某人体检发现CEA高的实在是离谱，几百、上千的高，那还是要警惕肿瘤，尤其要筛查肺癌、消化道肿瘤。
二、最牛逼的肿标：AFP（甲胎蛋白）
CEA排在之一位，毫无争议。AFP为何排在第二位呢？
因为，原发性肝细胞肝癌，是唯一一个可以仅仅根据典型的病史、AFP升高达到一定幅度、典型的影像学表现，就确诊的肿瘤。其他所有肿瘤，必须取得病理诊断，才可以认定为是癌症——AFP都被国内外专家及各大诊治指南认可，参与癌症的诊断，这牛逼不得不服。
AFP升高，不仅仅见于肝癌。性腺来源的肿瘤，如非精原细胞生殖细胞肿瘤、内胚窦瘤、胚胎细胞癌和多胚瘤癌、混合性生殖细胞肿瘤和一些未成熟畸胎瘤，也可能出现AFP的升高。此外，一些罕见的癌症，比如胃肝样腺癌，也会出现AFP升高。
AFP升高不一定是癌症。妊娠、婴儿、遗传性酪氨酸增多症、共济失调毛细血管扩张症患者，AFP明显增高。放化疗以后，肿瘤溶解坏死，AFP也会出现一过性的升高。肝炎、酒精滥用的患者，AFP也会高。
三、消化道肿瘤组合拳：CA242、CA19-9、CA72-4
CA242：在胰腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌等肿瘤中升高。此外，也有报道指出CA242在食道癌、十二指肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、前列腺癌、涎腺腺样囊性癌、胆囊癌等恶性肿瘤中，也会升高。约有0.6%正常人CA242也会升高。
CA19-9：在胰腺癌、胆囊癌、结肠癌、肺癌和胃癌中，常见升高。CA19-9>1000U/mL高度提示为癌症，而且往往合并腹膜转移。胰腺炎、胆管炎、胆汁淤积、黏液囊肿、支气管扩张症患者，也可以出现CA19-9显著升高。
CA72-4：胃癌等多种消化道肿瘤中，常见升高。胰腺炎、肝硬化、肺病、风湿病、妇科病、卵巢良性疾病、卵巢囊肿、乳腺疾病和胃肠道良性功能紊乱等良性疾病，也会出现CA72-4的升高。
综上所述，虽然CA72-4倾向于胃癌，CA19-9倾向于胰腺癌，但上述指标都不特异；因此，消化道肿瘤随访过程中，我们常规会开出CEA、CA72-4、CA242、CA19-9，这四个组合在一起，综合分析，动态观察。
四、三种肺癌、三大肿标：Cyfra21-1、SCC、NSE
Cyfra21-1：中文又叫做细胞角蛋白19，为啥细胞角蛋白19，翻译成英文就成21-1了？——好吧，其实Cyfra211只是细胞角蛋白19的一个可溶性的片段，并不完全是一回事。这个指标主要用于监测肺癌，肺鳞癌中阳性率高达70%，肺腺癌阳性率60%，大细胞肺癌阳性率75%。同时对乳腺癌，膀胱癌，卵巢癌也有一定的作用。个别良性肝脏疾病、肾功能衰竭的病人，Cyfra21-1也会轻微上升（一般小于10ng/mL）。
SCC：鳞状细胞癌抗原。顾名思义，就是用来监测鳞状细胞癌的，常见于肺鳞癌、宫颈癌、食管鳞癌以及头颈部鳞癌中。肝炎、肝硬化、肺炎、肾功能衰竭、结核等疾病，SCC也有一定程度的升高。
NSE：小细胞肺癌以及神经内分泌肿瘤的特征性标志物。小细胞肺癌中NSE阳性率91%，胃肠道神经内分泌肿瘤、神经母细胞瘤患者，NSE也经常升高。
因此，肺鳞癌通常有SCC和Cyfra21-1升高；而肺腺癌通常有CEA和Cyfra21-1升高；而小细胞肺癌，通过NSE显著升高。
五、女性肿瘤（乳腺癌、卵巢癌）：CA125、CA15-3
CA125：存在于卵巢组织中，CA125明显升高通常见于上皮性卵巢癌。卵巢中CA125升高的阳性率约为70%以上。其他非卵巢恶性肿瘤：乳腺癌40％、胰腺癌50％、胃癌47％、肺癌44％、结肠直肠癌32％、其他妇科肿瘤43％。其他一些良性疾病：子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化，甚至是怀孕早期，CA125也会升高。
CA15-3：常用于乳腺癌。早期乳腺癌阳性率60%，晚期乳腺癌阳性率80%。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等，一般阳性率低于10%。
因此，对于乳腺癌的患者，我们常规筛查 CEA+CA125+CA15-3；对于卵巢肿瘤的病人，由于卵巢肿瘤的类型非常多，之一次普查的时候可能会查的尽可能全面，一般推荐CEA+CA125 +AFP+β-HCG等。
肿瘤标志物常见问题
1、什么是肿瘤标志物？
1978年之一次出现“肿瘤标志物（Tumor Marker），或肿瘤标记物”，名字听起来非常霸气，学术定义为肿瘤细胞本身合成、释放或机体对肿瘤细胞反应而产生升高的一类物质，主要包括蛋白质类、糖类和酶类50多种。
打个比喻，癌细胞就像当下的 *** ，当它出现的时候，就会和当地居民（人体正常细胞）发生冲突，单个 *** 不成气候，力量聚集大了，危害就扩散了，战争中硝烟弥漫的产物，比如人员伤亡、经济受损等其他异常表达信号，就是肿瘤标志物。
2、肿瘤标志物高=癌症？
肿瘤标志物不仅存在于恶性肿瘤中，也存在于良性肿瘤、胚胎组织，甚至正常组织中。遗憾的是，至今尚未有一个肿瘤标记物具有器官的特异性，能够百分百“mark”（标志物）肿瘤的存在，最终诊断还是需要依据组织的病理切片。就像有人员伤亡、经济受损的地方不一定是 *** 造成的，也可能是车祸、自然灾害，只有到达或目击现场，抓住罪魁祸首才能判定。
《常用血清肿瘤标志物临床应用指南》指出，单一肿瘤标志物升高（阳性），不能作为肿瘤是否存在的证据，而应需结合病史、临床表现、化验检查及其他检查（影像学、内镜检查或手术探查）综合分析。因此，看到肿瘤标志物升高勿惊慌，不一定是癌症，除非影像学异常，病理有癌细胞才能正式确诊，如果单纯肿瘤标志物升高，定期复查即可，持续升高就需要警觉了。
3、这些捣蛋鬼也能导致肿瘤标志物高
卵巢癌通常会有CA125或CA19-9升高，但在一些良性妇科疾病中这两者也会不同程度升高，比如盆腔炎、卵巢子宫内膜异位、囊肿、子宫腺肌症。
其他，如妊娠时AFP、CA125、HCG会升高；
病毒性肝炎、肝硬化可致 AFP升高；
吸烟可致CEA升高；
良性前列腺增生、前列腺炎可致 PSA升高；
急性胆管炎、急慢性胰腺炎、胆汁淤积症、肝硬化、慢性活动性肝炎可致CA19-9 升高；
月经期、心功能衰竭、肝硬化、慢性活动性肝炎可致CA125 升高；
甚至实验室的技术标准和稳定性都有可能会影响结果。
4、肿瘤标志物正常了，就高枕无忧了吗？
答案是否定的，有些肿瘤从始至终肿瘤标志物都不会升高，可能是目前还未研发出合适的肿瘤标志物，或者恰巧未在参考值的95%可信区间内。
在癌症早期，有些肿瘤标志物正常，疾病发展到一定程度才会升高，所以检测出“阴性”结果，也不代表你没有患上恶性肿瘤。
5、肿瘤标志物不靠谱，不能用于肿瘤早期筛查了？
国际医学检验学领域内最权威的学术组织是美国全国临床生物化学学会（NACB），近年它多次制定肿瘤标志物的使用指南，强调大多数肿瘤标志物缺乏高度的敏感性与特异性， 不推荐在普通人群中采用各系统肿瘤标志物谱进行推测性普查。
但推荐以下几类人群选择有针对性的肿瘤标志物进行筛查：
- 肿瘤家族遗传史（三代以内的直系或旁系亲属罹患恶性肿瘤的病史）；
- 有不良生活习惯（长期大量吸烟、长期酗酒、药物滥用、长期过度劳累、严重营养不良、偏食等）；
- 职业因素包括长期接触有毒、有害物质；生存环境遭污染（化学污染、重金属污染、核污染等）；
- 遭受特殊微生物感染（乙型肝炎病毒、艾滋病病毒、人类 *** 瘤病毒、幽门螺杆菌感染者等）；
- 其他辅助检查结果，如彩超、CT、MRI 等检查结果提示或怀疑肿瘤者。
6、除了筛查，肿瘤标志物有何临床应用价值？
肿瘤标志物单次检测结果升高不能认为肿瘤复发，应动态观察它的变化，连续升高比一次高值的意义更重要，可提前 1～6个月发现癌症转移和复发。
编者按：血清铁蛋白的预后价值在肝脏病学领域受到重视。近日，我国天津医科大学总医院消化内科孙超等人首次在较大规模样本基础上，通过一项倾向评分匹配分析探讨血清铁蛋白对180天死亡的预测价值，结果发现：高血清铁蛋白与预后无关，血清铁蛋白可能不是失代偿期肝硬化患者死亡的独立危险因素。《国际肝病》特邀孙超主任团队介绍研究详情，欢迎广大读者留言讨论。
作者：郭高越 孙明宇 李一凡
审校：姜葵 孙超
作者单位：天津医科大学总医院消化内科
? 原文链接：https://doi.org/10.1093/labmed/lmac064
研究背景
铁蛋白（ferritin）是铁储存的主要蛋白质，而肝脏是铁蛋白的主要储存场所。铁蛋白可以储存铁以避免机体铁中毒，也可以通过铁转运蛋白释放至外周循环以应对铁缺乏。有人提出铁蛋白有助于铁的转运，即在不需要时螯合铁并在需要时释放铁。越来越多的证据表明，肝病患者的血清铁蛋白水平较高，可能是由于肝组织炎症坏死和肝细胞受损释放铁蛋白或是对巨噬细胞活化的反应<1>。值得注意的是，铁蛋白既可作为细胞保护剂，也可作为致病因子。铁蛋白是急性时相反应蛋白，炎性细胞因子(如TNF-α和IL-1β)会 *** 铁蛋白的生成。在氧化应激下，铁蛋白的表达因NF-κB而上调，这对其抗氧化特性至关重要。同样，铁蛋白还通过减少铁的毒性来调节炎症和免疫反应，游离铁会促进氧化应激、脂质过氧化和某些调节性细胞死亡形式如铁死亡<2>。
高血清铁蛋白被认为是一种重要的预后标志物，与晚期慢性肝病的不良结局相关，不同于其细胞保护和抗氧化活性，可能在各种致病条件下发挥着有害的病生理作用。早在十几年前，Walker等就发现高血清铁蛋白是独立于MELD评分或肝细胞癌(HCC)，预测等待移植肝硬化患者180天和1年死亡的危险因素<3>。另一项纳入318名失代偿期肝硬化患者的研究也表明，血清铁蛋白水平升高与肝病严重程度相关，并是独立于MELD评分预测短期肝脏疾病相关死亡的危险因素。然而，另外一项基于1079名患者的大规模队列研究表明，血清铁蛋白作为肝移植前后存活率的预后指标价值有限<4>。最近Fallet等人发现，低血清铁蛋白水平和高血清铁蛋白水平均与较低的生存率相关。
如上所述，与疾病严重程度相关的因素可能影响血清铁蛋白的预后价值，也就是说，暴露和未暴露的患者(即血清铁蛋白水平高与低)在许多临床和生化指标上差异显著。这种组间不平衡使得对暴露组的患者进行比较分析更为困难，而随机化可以避免这个问题。倾向评分匹配分析(P *** )旨在模拟随机化，因此本课题组采用这种分析 *** 来平衡不同血清铁蛋白水平肝硬化患者之间的基线指标。同时，我们使用X-tile计算出肝硬化住院患者180天死亡的血清铁蛋白截断值。
研究成果“Serum Ferritin has Limited Prognostic Value on Mortality Risk in Patients with Decompensated Cirrhosis: a Propensity Score Matching Analysis”于2022年8月发表在Laboratory Medicine。
研究 ***
本研究最终纳入了257例失代偿期肝硬化患者。排除标准：①住院时存在慢加急性肝衰竭(ACLF)；②并发HCC或其他恶性肿瘤；③确诊或高度疑诊血色素沉着症；④临床、实验室或随访资料不完整。
由于当前研究中的患者是根据血清铁蛋白而不是随机进行分配的，潜在的混杂影响和选择偏倚可能会降低结果的可靠性。因此，我们进行了P *** 分析以模拟随机分配并最小化这些混杂效应。设置卡钳值为0.1，根据MELD、血红蛋白、血小板、白细胞计数(WBC)、钠、白蛋白和合并EGVB进行1∶1匹配。最终共有106名患者(53对)用于分析。
研究结果
共有257名平均年龄为63岁的肝硬化患者被纳入本研究。肝硬化病因分别为自身免疫性/胆汁淤积性肝病75例，HBV/HCV感染72例，酒精性肝病55例。患者中有90人为CTP-A级，128人为CTP-B级，39人为CTP-C级。中位MELD评分为9分(IQR: 6，12分)；6.6% (n=17)的患者在180天的随访期内死亡。
X-tile确定了将研究队列分为两组(≤158和>158 ng/mL)的更佳截断值(图1)，其中血清铁蛋白≤158 ng/mL组183例(71.2%)，血清铁蛋白>158 ng/mL组74例(28.8%)。血清铁蛋白>158 ng/mL的患者中CTP-C级比例更高，MELD评分更高，血红蛋白值更高。此外，血清铁蛋白>158 ng/mL患者的180天死亡率明显高于血清铁蛋白≤158 ng/mL的患者(16.2% vs. 2.7%，P=0.003，图2)。
图1. X-tile计算血清铁蛋白预测180天死亡的更佳截断值 （引自发表文章）
图2. 肝硬化患者在P *** 前依据血清铁蛋白分组的生存曲线 （引自发表文章）
由于在血清铁蛋白≤158 ng/mL和血清铁蛋白>158 ng/mL的患者中，许多指标存在显著差异，我们采用1∶1的P *** 来消除混杂效应。匹配后，两组的临床特征和生化指标都达到了均衡（P>0.05）。两组180天的生存情况差异无统计学意义（86.8% vs. 96.3%，P=0.078，图3）。此外，多因素Cox分析表明匹配后血清铁蛋白>158 ng/mL不是180天死亡的独立危险因素（HR=3.22，P=0.145）。
有人提出，血清铁蛋白增加可能意味着铁过载或炎症反应。因此，我们研究了血清铁蛋白与WBC和血红蛋白之间的相关性。结果验证了血清铁蛋白水平与WBC（r=0.397，P<0.0001）和血红蛋白（r=0.307, P<0.0001）呈正相关。
图3.肝硬化患者在P *** 后依据血清铁蛋白分组的生存曲线 （引自发表文章）
讨论与总结
血清铁蛋白对肝硬化不良结局的预测价值存在争议。既往大多数的研究只是进行了单因素和多因素回归分析，由于协变量的选择差异，过度拟合十分常见，即使多重分析也可能导致相对不可靠的结果。综上所述，我们首次在较大规模样本的基础上，通过P *** 分析以探讨血清铁蛋白对180天死亡的预测价值，发现高血清铁蛋白与预后无关。
血清铁蛋白的预后价值之所以在肝脏病学领域受到重视，可能是由于其在日常诊疗实践中具备简单易得无需额外花费的特性。血清铁蛋白既是铁稳态的一种敏感标志物，也作为炎症反应的急性时相反应物，促进了晚期肝病（如纤维化、肝硬化和肝癌）的进展。另一方面，已证明铁蛋白可以抑制铁过载，并具有抗炎、免疫调节和肝脏保护作用<5>。总之，铁蛋白的多效性使得其临床意义更加复杂、阐明其意义更加困难。
具体到本研究，我们特别关注铁蛋白自身是否携带更多的病生理信息，进而独立于其他传统评分系统（如CTP分级或MELD评分），或者仅仅是反映潜在肝病严重程度的指标。基于上述考虑，我们通过P *** 分析研究血清铁蛋白与死亡风险的关系。结果提示，P *** 后不同血清铁蛋白水平组间的基线变量达到均衡。而当机体的各种临床和生化指标充分校正后，血清铁蛋白也失去了其预测价值。与之相反，MELD评分仍然是180天死亡的唯一独立预测因子。综上所述，我们认为血清铁蛋白可能不是失代偿期肝硬化患者死亡的独立危险因素。
参考文献：
1. Dev S, Babitt JL. Overview of iron metaboli *** in health and disease. Hemodial Int. Jun 2017;21 Suppl 1:S6-S20.
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3. Walker NM, Stuart KA, Ryan RJ, et al. Serum ferritin concentration predicts mortality in patients awaiting liver transplantation. Hepatology. May 2010;51(5):1683-1691.
4. Al-Freah MA, Kriese S, Foxton MR, et al. The association of pretransplant ferritin level with waiting list and post-transplant survival. Does ferritin actually predict outcome? Transpl Int. Nov 2013;26(11):1070-1079.
5. Kernan KF, Carcillo JA. Hyperferritinemia and inflammation. Int Immunol. Nov 1 2017;29(9):401-409.
专家简介
郭高越
天津医科大学八年制临床医学专业，本科在读。以之一作者身份在SCI期刊发表文章2篇，目前研究方向为慢性肝病与营养不良、肌肉减少症和衰弱之间的关系。
专家简介
孙超
副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组成员，中国抗癌协会肿瘤肝脏病学专业委员会委员。主持完成国家自然科学基金一项。担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology编委、2021年度杰出编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis首届学术委员会，Frontiers in Pharmacology/ Mediators of Inflammation客座编辑。2020年在EASL（欧洲肝脏研究学会）年会做口头发言，2021年在AASLD（美国肝病研究协会）年会做壁板展示。获得EASL的“Full Bursary”和APDW的“Travel Grant”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等杂志发表SCI文章近50篇，他引600余次，h指数14，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。目前研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。
体检发现肿瘤标志物升高就是癌吗，我们如何对体检结果进行解读？近些年来，恶性肿瘤的发病率显著提高，年轻化趋势明显，因此，对于肿瘤的早诊断、早治疗、早预防的三早理念逐渐被重视，现在单位都愿花重金搞健康体检，个体也不惜血本去医院检查。
现在对于肿瘤的筛查除了影像学检查外，更多的是肿瘤标志物的检查，所谓肿瘤标志物是指在肿瘤发生和发展过程中，由肿瘤细胞合成、释放或是机体对肿瘤细胞反应而产生的一类物质。
在不同肿瘤患者体内可检出不同的肿瘤标志物，一种肿瘤可有一种或多种标志物的升高，而一种肿瘤标志物阳性可能在不同的肿瘤呈阳性，但升高程度不一，因此有肿瘤标志物的特异性及敏感性问题。
为解决单一标志物的特异性和敏感性不高的问题，现在都建议多种标志物联合检测，因此体检就有了五项、八项或十二项的标志物检测。
常用的肿瘤标志物包括癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原CA125、糖类抗原CA199、糖类抗原CA724、糖类抗原CA153、铁蛋白（Fe,pro）、神经元特异性醇化酶(NSE)、糖类抗原CA50、绒毛膜 *** (HCG)、鳞状上皮细胞癌相关抗原、非小细胞肺癌相关抗原。
根据不同个体的要求不同，不同的医院设计了不同的肿瘤标志物套餐，对于健康体检，可根据不同年龄，性别、有无肿瘤家族史等选择不同的套餐。如：
胃癌可选择CEA、CA19-9、CA72-4。
结直肠癌可选择CEA、CA50、CA199。
肺癌可选择NSE、CEA、细胞角蛋白（CYFRA21-1）、SCCA（鳞状细胞癌抗原）、CA12-5。
肝胆癌可选择AFP、a-L-岩藻糖甘酶（AFU）、CA199。
乳腺癌可选择CEA、CA15-3、TPS、血管内皮生长因子(VEGF)。
卵巢癌可选择CA12-5、CA19-9、CEA、AFP，以及HCG。
前列腺癌可选择前列腺特异抗原（PSA）、游离前列腺特异抗原（FPSA）。
体检结果出来后，如何解读体检结果则成为一项难题，有些体检机构有坐诊医师分析体检结果，有些体检中心只给结果不进行解读，使受检者拿着结果一脸茫然，不知结果是好是坏。
更重要的是有些忽视了重要的体检结果，而有些拿着鸡毛蒜皮的阳性结果寝食难安，如此这样，这体检还有什么意义呢。
因此，如何解读肿瘤标志物的意义非常重要，一般来说,肿瘤标志物的检测结果仅用于参考，阳性结果仅仅是提醒我们可能有肿瘤的存在，并为我们诊断肿瘤提供方向和参考。
对于阳性结果，建议尽量去咨询医师，一方面结合相关影像学或病理学检查进行诊断，如考虑胃癌进行胃镜检查加病检，肝癌进行CT检查或加活检等。
另一方面如果肿瘤标志物升高不显著，也可定期复查，动态观察。我们发现很多的肿瘤标志物，在3－6个月的复查中指标呈下降趋势或恢复正常，这可能就是一种良性的病变，因为许多疾病如慢性炎症反应，也会引起肿瘤指标不同程度的异常。
当然，肿瘤标志物检测呈阴性也不能完全排除肿瘤，在肿瘤较小，或者肿瘤组织表面被封闭等情况会导致标志物检测不出来。
对于已患肿瘤的患者，肿瘤标志物检测主要用于治疗 *** 的选择，治疗效果的监测，肿瘤复发及转移的监测等，这时主要选用与已患肿瘤相关的标志物。如手术后指标直线上升，则可能有肿瘤的浸润转移。
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「抗癌知识」铁蛋白指标升高是癌症的表现吗？铁蛋白是临床肿瘤标志物检测的一个项目，常用于肿瘤普查。如果检测发现铁蛋白升高就是患了癌症吗？
需要高度重视，由于影响铁蛋白的因素比较多，并没有特异性，铁蛋白检测数值并不能作为恶性肿瘤的诊断指标，也不能完全预测恶性肿瘤的复发。
什么是铁蛋白？
铁蛋白是一种含铁的蛋白质，广泛存在于各种哺乳动物的脏器如肝、脾、肾和骨髓内，尤以脾脏和肝脏为多。马脾脏含有最丰富的铁蛋白，故一般均由马脾脏内提取，并已结晶成功。它的特点在于含有约23%的铁，以氢氧磷酸高铁（ 分子量约为120，000）形式存在，有四个Fe（OH）2颗粒，铁在内部的分布是均匀的，使铁蛋自呈棕色。由于铁原子具有很强的电子散射能力，故在电子显微镜下明显地呈深暗色的胶粒结构，标记到抗体上以后仍可保持此特征。
铁蛋白的生理功能主要有：作为铁的“贮存库”用于血红蛋白合成；将铁保存在中空的球形蛋白内，防止细胞内游离铁过多而产生有害作用。
铁蛋白为什么升高？
血清铁蛋白升高原因是铁蛋白的来源增加或存在清除障碍。如患肝癌、肺癌、胰癌、白血病等时，癌细胞合成的铁蛋白增加，使血清铁蛋白升高。患肝病时肝细胞受损功能下降，使血清铁蛋白升高。
详细来说，铁蛋白升高，无非有两个因素：一是来源增加，二是存在清除障碍。
肝脏疾病如慢性肝病、肝硬化、脂肪肝等，都是造成铁蛋白升高的原因。患肝病时肝细胞受损，功能下降，导致铁蛋白的摄取及清除受到影响，使铁蛋白升高。
铁负荷过多如原发性血色病、反复输血、不恰当铁剂治疗等，也是铁蛋白升高的原因。
血液系统疾病如铁粒幼细胞贫血、再生障碍性贫血、巨幼细胞贫血、溶血性贫血等，这些都是引起铁蛋白升高的原因。
铁蛋白水平和霍奇金病的病程密切相关；急性白血病铁蛋白可升高，急性单核细胞白血病最明显，急性粒细胞白血病次之，慢性白血病增高不明显。
恶性肿瘤因肿瘤浸润、坏死使铁蛋白释放增加，同时肝清除铁蛋白能力降低，以及肿瘤细胞合成铁蛋白增多，均可导致铁蛋白升高。特别是急性非淋巴细胞白血病、淋巴瘤、肝癌、胰腺癌和肺癌均可使铁蛋白升高，而食管癌、胃癌、结肠癌以及泌尿系统恶性肿瘤不会影响铁蛋白。
肝癌患者治疗有效者血清铁蛋白下降，而恶化和再发者升高，持续增高则预后不良。故血清铁蛋白测定可作为疗效监测手段之一，特别是对甲胎蛋白阴性的患者尤有意义。
炎症或感染，急性感染和炎症性疾病可促进去铁铁蛋白（天然的铁储存蛋白）合成，使铁蛋白增高。甲状腺功能亢进等，也会引起铁蛋白升高。
简单地总结一下，单纯铁蛋白升高并不能说明体内存在肿瘤，有时在溶血、慢性疾病、感染等情况下都可以增高。
所以，发现铁蛋白升高，没有必要恐慌，但是必须高度重视。应该在医生的指导下，结合临床症状找出可能存在的病因，对症治疗才是上策。
温馨提醒
血清铁蛋白检查因试剂及检查 *** 有异，各家医院实验室的参考值会有一些差异。
被检测者应空腹12小时以上再抽血化验。如果忽视这一点，可能会导致检查结果不同。
老人乏力贫血，专家认为男人贫血必有“妖孽”，仔细检查查出癌症——梁宝松/文
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那是一周前，一个将近中年的男子带着一个77岁的老爷子找到了我，见面之后告诉我，他是我一个朋友的发小，前些年我曾经给他亲自做过结肠镜，诊断为结肠癌，经过治疗，获得了很好的疗效。这老人是他的岳父，感觉乏力，纳差，想找我看看。
我目视老人，有明显的贫血体征！我告诉他们俩，男人的贫血必有妖孽！建议老人住院详细检查和治疗。
住院之后，我们详细询问病史，原来老人从7个月之前无明显诱因出现乏力，伴有心慌、胸闷，活动或负重时加重，伴双下肢轻度水肿，轻度，呈指凹性，无发热、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、喘息，无呕血、黑便，无腰疼、骨痛、黄疸，曾经到某医院就诊，查血色素94.0g/L，心电图未见异常，按照贫血收住血液科，检查发现：贫血四项显示：维生素B12 102pg/ml，铁蛋白9.9ng/ml，血常规血红蛋白92.0g/L，网织红细胞计数0.0756x10*12/L，ANA示1:100，外周血细胞形态分析示：成熟红细胞大小不等，部分细胞色素充盈欠佳，骨髓象示：结合组化考虑，缺铁性贫血骨髓象，大便潜血、溶血象、免疫 *** 、ENA、ANCA印迹谱、磷脂综合征检测未见明显异常。诊断为营养性贫血（混合型，中度），住院两天出院，一直使用维生素B12，叶酸片，多糖铁复合物，生血宝颗粒，中间还使用中药治疗，症状时轻时重。40年前，患者曾经因为“胃溃疡”在北京行胃大部切除手术。
上周二，我的大查房，我们组的规培生给我汇报患者的病历摘要，汇报完之后，我问她：“这个患者最主要的诊断线索是什么？”
“贫血，这个患者曾经查血常规......”
我打断了她的话，说：“我曾经给大家讲过贫血的临床思路，现在，你就按照我说的套路，咱们一步一步按照套路走，看看这个患者该怎么诊断？”
“有贫血的患者，如果是女性，需要排除生理状况的影响，确认贫血存在进入之一程序，造血原料不足，有三种情况，可能是无饭吃？也可能是咽不下？还可能是消化吸收障碍。”
“说得对！这个患者有造血原料不足的问题吗？”
“他四十年前做过胃大部切除，有可能会影响消化，也可能影响胃酸，因为壁细胞减少，也可能引起营养不良贫血。”
“我们的诊断需要逻辑思维，这个患者做了胃大部切除有四十年了，为什么前三十九年都不发生消化吸收障碍，偏偏最近七个月发生消化吸收障碍呢？这说不通！我们进入贫血的第二程序吧。”
“第二步分成显性失血和隐性失血，这个患者没有显性失血，隐性失血需要考虑消化道肿瘤，实质脏器肿瘤，寄生虫病，慢性感染消耗性疾病。”
“这个患者，首先考虑隐性失血，这里边优先考虑消化道肿瘤，患者有过胃大部切除四十年，残胃发生癌变随着时间的推移明显增高，这个患者，如果用残胃癌能解释吗？”
“不能排除！”
“所以，这个患者必须做胃镜检查，如果胃镜没有问题还需要按照顺序逐步排查！如果这第二步排查没有发现问题，需要怎么办？”
“需要考虑造血机能障碍，不过这个患者做过骨髓检查，血液病的可能性比较小！”
我们按照套路分析完了，该怎么办？大家都认为需要做胃镜检查！这不，我们的邝胜利博士给患者做了胃镜，在残胃内发现了病灶，活检的病理结果是高分化腺癌！假如这个患者首诊的时候，所有的医生都能够按照我给出来的贫血临床思维去排查，也许这个患者的正确诊断可以提前七个月！（本号总顾问梁宝松教授，1984年毕业于河南医科大学本科，河南省人民医院消化内科主任医师、教授）
血色病，又叫含铁血黄素沉着症或血色素沉着症，分为原发性血色病及继发性血色病，如何对其进行鉴别诊断，是临床医生面临的重要问题及挑战。
近日，在第二届“金城肝病论坛”学术会议暨第八届甘肃省中西医结合肝病中心年会上，首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授从临床病例出发，深入浅出地介绍了血色病的诊断思路，《国际肝病》特将报告内容整理如下，以供临床医师参考。
从两例肝脏铁超载患者说起
【病例1】
患者男性，48岁，发现脾大、糖尿病2年余。常见病因学阴性。血清学指标显示：谷丙转氨酶（ALT）113 U/L，谷草转氨酶（AST）84 U/L，血清总胆汁酸（TBA）52.2 μmol/L，血清总胆固醇（CHOL）5.76 mmol/L，铁蛋白＞2000 ng/ml，Fe 47 μmol/L，总铁结合力（血清中的转铁蛋白所能结合铁的更大能力）48 μmol/L，转铁蛋白饱和度97.9%，未饱和铁结合力1 μmol/L。
全外显子测序（WES）结果显示：TFR2: c.G1288A,p.G430R杂合突变<1>，TFR2: c.T960A,p.Y320X杂合突变（图1）（综合其兄弟、姐妹测序结果，判断为复合杂合突变）。最终诊断原发性血色病（3型）。
图1.病例1患者的基因测序结果<2> （引自讲者幻灯）
【病例2】
患者男性，42岁，既往有银屑病史，曾间断服用中药，以下肢浮肿2周、肝硬化原因待查收入院。常见病因学阴性。血清学指标显示：总胆红素（TBIL）36.6 μmol/L，白蛋白（ALB）26.2 g/L，Fe 18 μmol/L，铁蛋白598 ng/ml，总铁结合力32 μmol/L，转铁蛋白饱和度56.25%，未饱和铁结合力14 μmol/L。
WES未检出血色病相关基因致病突变。最终诊断继发性血色病，肝脏铁超载考虑继发于肝硬化（药物性可能性大）。
铁超载如何鉴别？
铁过载是由于铁供给和吸收超过了机体的需要，引起体内总铁量过多，铁沉积于重要组织和器官，可导致脏器损伤及功能障碍。血色病是一组铁代谢异常性疾病，是由于体内铁过量沉积于肝脏、胰腺、心脏等器官，并对这些器官的结构和功能造成损害的疾病状态。按其病因不同，分原发性（遗传性）和继发性两类，后者多在血液（贫血）、肝脏等疾病基础上发生。
遗传性血色病根据致病基因的不同，可分为4个类型：1型也称HFE相关遗传性血色病，为染色体6p21.3上的HFE基因突变；2型分为2A及2B型，其中2A型致病基因为铁调素调节蛋白（HJV）基因，2B型为编码铁调素的HAMP基因；3型致病基因为转铁蛋白受体2（TFR2）；4型为编码膜铁转运蛋白（又称运铁素，Ferroportin）的SLC40A1基因。其中1～3型又称为非HFE相关血色病。1型血色病在有欧洲血统的白种人高发，患病率高达1/250-1/220。我国原发性血色病总体少见，1型更为罕见，诊断的血色病多为非HFE相关血色病。
继发性铁过载临床常见，主要见于铁过载贫血（如重型地中海贫血、铁粒幼细胞贫血、再生障碍性贫血等）、胃肠外铁过载（如右旋糖酐铁注射、长期血液透析等）、慢性肝病（如病毒性肝炎、酒精性肝病等）以及代谢障碍性铁过载综合征。此外，尚需注意其他罕见的铁超载疾病，包括先天性转铁蛋白血症和先天性低转铁蛋白血症。
图2.血色病的鉴别诊断 （引自讲者幻灯）
血色病的鉴别诊断：综合判断
原发性血色病及继发性血色病，临床治疗可能大相径庭。如何对其进行鉴别诊断，是临床医生面临的重要考验。郑素军教授在报告中分别从发病机制、临床表现、铁生化检查、影像学以及病理学检查等方面，概述了血色病的鉴别诊断。
发病机制
铁主要来自外源性小肠吸收，以及内源性巨噬细胞对衰老红细胞的吞噬后再利用。铁水平受铁调素-运铁素轴严苛监控。正常生理条件下，转铁蛋白转运三价铁至肝细胞，通过与肝细胞膜上HFE、TFR2和HJV等组成的受体复合物结合、调节铁调素表达；而铁调素与小肠黏膜细胞或巨噬细胞上运铁素（FPN）结合，引起后者内吞而降解，限制肠铁吸收或巨噬细胞释放铁。铁调素是分泌性蛋白，直接抑制运铁素，其水平受多种因素影响。当循环中血清铁水平升高时，铁调素分泌相应增多，作用于细胞膜上的运铁素，阻碍内源、外源铁向循环铁池中流动。该系统中任何分子的异常都会引发铁代谢异常。
图3.铁的正常代谢<3> （引自讲者幻灯）
比如原发性血色病1～3型，HFE、TFR2和HJV突变抑制铁调素合成，小肠细胞和巨噬细胞经运铁素（FPN）释出铁增加；血浆转铁蛋白饱和度增加（正常＜30%）、非转铁蛋白结合铁（NTBI）升高（当转铁蛋白饱和度＞45%时），NTBI易在肝、胰、心脏等实质细胞沉积，产生氧化应激、线粒体损伤，组织损害和功能障碍<4-5>。原发性血色病4型又分为4A型及4B型，其中4A型又称Ferroportin病，是SLC40A1基因突变导致运铁素的功能丧失，导致铁不能从巨噬细胞释放而在肝脾沉积；4B型是运铁素功能获得，使其对铁调素的负调节作用不再敏感，小肠细胞和巨噬细胞释出铁增加，产生铁超载。
因无效造血导致的贫血，贫血本身可诱发HAMP合成减少，导致肠铁吸收增加、巨噬细胞释出铁增多，铁在实质细胞沉积为主；当红细胞无效造血严重，或继发输血时，巨噬细胞吞噬铁增多，铁可在间质细胞沉积。酒精性肝病、病毒性肝炎、肝硬化多为铁调素下调导致的铁超载发生<6>。铁调素主要在肝脏合成，肝硬化时可引起铁调素表达减少。
临床表现
原发性血色病可表现为肝硬化、糖尿病、皮肤色素沉着“经典三联征”。患者临床表现与突变基因、铁超载速度和强度相关。2型青少年血色病容易波及青少年，因血中铁调素水平更低，血清铁浓度更高，铁易在胰腺、心脏等富含线粒体的脏器沉积而出现相应脏器功能障碍。而3型、4型、1型血色病患者发病年龄较大、起病慢。
对于地中海贫血、尤其重型地中海贫血患者，反复输血可引起较为明显的铁超载症状。与原发性血色病鉴别点为，除铁超载症状外，患者往往存在贫血的相关症状、体征及实验室检查，可出现黄疸（间接胆红素为主），网织红细胞计数增多。
而对于继发于慢性肝病患者的铁超载症状多较轻，主要为肝病表现。但铁超载是肝病进展的风险因素，例如过量肝铁可能在NASH纤维化向肝细胞癌的发展中发挥作用。病毒性肝炎患者的肝铁沉积可能会导致肝纤维化、肝硬化、胰岛素抵抗、血清低密度脂蛋白（LDL）和胆固醇水平上升，以及肝脏脂肪变性。
图4.原发性血色病<7> （引自讲者幻灯）
铁生化检查
对于1、2、3和4B型血色病，血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度升高；而4A型虽然体内储存铁增多（表现为铁蛋白增高），但其致病机制为运铁素功能丧失而导致巨噬细胞外排铁障碍，故血清铁可降低或正常，转铁蛋白饱和度可正常或降低；继发于肝病的铁超载，血清铁、铁蛋白常升高；转铁蛋白饱和度虽然在少数患者也可升高，但多数在正常范围或＜45%，这是与原发性血色病的一个重要的鉴别点。
图5.铁相关检查结果对比<8-10> （引自讲者幻灯）
此外，还应注意与其他遗传性疾病所继发的铁超载鉴别，如遗传性无铜蓝蛋白血症、遗传性低转铁蛋白血症。低铜蓝蛋白时，由于不能将二价铁氧化为三价铁运输，故转铁蛋白饱和度正常或下降，患者可出现小细胞低色素样贫血；后期可出现糖尿病、视网膜变性、共济失调和痴呆。其肝病变常轻，与肝豆状核变性不同，该病肝内无铜沉积，很少发展为肝硬化。
而遗传性低转铁蛋白血症的特点是转铁蛋白缺乏或低，血清铁蛋白高，血清总铁结和合力（TIBC）下降，转铁蛋白饱和度升高等。
影像学检查
MRI可用于诊断是否存在铁过载，评估铁沉积严重程度和分布模式。正常个体肝铁浓度（HIC）范围：10~35 μmol/g干重。≥1.5特斯拉核磁可准确检测50~350 μmol/g干重肝铁含量。正常情况下，肝脏的信号高于竖脊肌及脾脏信号。当肝实质铁超载时，肝脏信号下降（尤其T2加权像），表现为“黑肝”。
MRI可识别肝脏内铁的不均一分布，区分实质（脾信号正常，肝脏、胰腺和心脏信号低）和间质（脾信号下降，“黑脾”）铁过载。
原发性血色病1、2、3和4B型，铁常在肝细胞等实质细胞沉积，MRI表现为“黑肝”；4A因铁在巨噬细胞沉积而表现为“黑脾”。
贫血、输血铁超载时，铁在单核细胞沉积（脾脏、肝脏、骨髓等信号降低），后期铁可从巨噬细胞溢出而被肝脏、胰腺等实质细胞摄取，脾脏、肝脏、骨髓、胰腺MRI信号均降低。
肝硬化合并铁超载时，铁调素合成下降，铁主要在实质细胞沉积，MRI表现为肝脏、胰腺信号降低；酒精性肝病因铁调素下降及巨噬细胞吞噬铁增多，肝脏、脾脏信号均可降低。
但需注意的是，无论原发性血色病还是继发性铁超载，疾病后期当铁沉积严重时，铁在实质细胞和间质细胞均可沉积，MRI则难以区别原发性血色病及继发性血色病。
图6.原发性血色病MRI （引自讲者幻灯）
图7.贫血、溶血、输血铁超载MRI （引自讲者幻灯）
图8.慢性肝病MRI （引自讲者幻灯）
图9.各类血色病MRI结果对比 （引自讲者幻灯）
病理诊断
随着非侵入性铁超载量化 *** 的发展，肝活检已不推荐用于肝脏铁超载的诊断。但肝穿刺仍可用以下情况：纤维化分期的评估（铁蛋白>1000 ng/ml，或肝酶升高时）、排除其他同时存在的肝病、对不能分类的遗传或获得性铁过载进行病因诊断及预测预后。
不同类型血色病的病理结果如下：原发性血色病（1、2、3和4B型），早期肝实质内铁沉积，后期巨噬细胞也可分布；其中铁在胆管上皮沉积是原发性血色病的特点。
输血或溶血时，铁沉积早期以间质细胞（枯否细胞为主）为主；其他肝病，铁沉积的程度多较轻，并伴随相应肝病病理改变。
图10.原发性血色病病理改变 （引自讲者幻灯）
图11.输血或溶血病理改变 （引自讲者幻灯）
图12.其他肝病病理改变 （引自讲者幻灯）
血色病诊断思路：熟知临床特征，及时二代测序
郑素军教授指出，临床怀疑血色病、转铁蛋白饱和度和铁蛋白升高的非欧洲血统患者，检测到HFEp.Cys282Tyr变异的可能性非常低，可直接对HFE和非HFE基因进行测序。
图13.血色病诊断思路示意图 （引自讲者幻灯）
小 结
原发性血色病在我国少见，大多为继发性。仔细辨别患者症状、体征及病史有助于区别原发性或继发性血色病。血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度升高模式，有助于缩小诊断范围；MRI有助于判断有无铁沉积、铁沉积程度及沉积模式；二代测序有助于确诊，鉴别原发或继发；肝穿病理则有助于判断铁沉积程度、模式，以及是否并存其他病因。
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查血，能检测出癌症吗？血检是人们经常进行医疗检查的项目之一。
经常有人问：
查血能检测出癌症来吗？
很多人都希望抽一管血就能查出癌症，这样既不用做B超、CT或磁共振等，也不用做胃镜肠镜活检等检查，轻松知道自己是否有癌症…
如果真能这样，确实好。但不得不说，目前还不能仅靠抽血来确诊癌症。不过通过抽血查肿瘤标志物绝非骗人，它在癌症筛查中发挥了一定的作用，且在做出癌症诊断后，医生通常认为肿瘤标志物检查是有一定作用的，因为该项检查可以帮助医生，确定患者体内癌细胞是否在扩散或是否对治疗有反应。
1
体检验血查肿瘤标志物，有用吗？
首先明确一点：
通过验血查肿瘤标记物的确是有用的。虽不能用以确诊癌症，但可以协助确诊。
说到抽血查癌症，很多人马上就会想到所谓的抽血查肿瘤标志物，肿瘤标志物在某些情况下确实有助于协助癌症的诊断、病情的疗效监控等，但受特异性和敏感性的影响，目前的那些肿瘤标志物也只能是作为参考，不能用来筛查和诊断癌症（某些情况下可以起协助作用）。
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癌细胞不同于人体自身正常的细胞——它可以释放一些特殊物质（这些物质主要是一些蛋白质、糖类等），由于这些物质为某些癌症所特有的标志，我们就称这种物质为“肿瘤标志物”。
就肿瘤标志物而言，理想的肿瘤标志物需要有如下特点：
一方面，肿瘤标志物需要灵敏度高。
也就是说，标志物在癌症早期的时候就升高，而且能通过相对简单的 *** 检测出来并量化。如果癌症到了晚期，检查这个指标意义就大打折扣。
另外还要特异性强，更好只有发生癌症的时候才升高，而炎症等其他疾病不升高。
再次，需要有患癌器官的特异性，也就是说，肝脏、肺、乳腺、前列腺等器官，应该有与它们相对应的肿瘤标志物，这样就能准确定位癌症位置，尽早有针对性地做相应检查。
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而现实情况是，在绝大多数癌症中，目前还不具有这种有高度诊断价值的肿瘤标志物。
究其原因：
一方面，这些我们已知的肿瘤标志物，多数是一些分子量很小的蛋白质或糖类，局限于不同实验室的检查技术，检查的准确性可能偏低;
另外一方面，已知的肿瘤标志物除了肿瘤细胞能产生，很多炎症等疾病，也会产生相同的标志物（如肝炎和肝癌都能产生AFP等）。
有时，不同的肿瘤可能会产生同一种肿瘤标志物（比如乳腺癌和卵巢癌都会出现CA125、CEA增高）。
有人会说，既然这样，那还查它干什么啊？
答案是——协助诊断。并且这样做可以指导疗效评价和监控。在疾病的诊断和治疗过程中，需要多种检查，而不可能靠某个单一的检查就能完成，每种检查的作用，即便不是“全能”检查也能发挥结论性的参考价值。
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癌症血液检查都包含什么？
当医生怀疑病人可能患有癌症时，各种各样的血检通常只是指导诊断的之一步检查。虽然验血不能确定病人是否患有癌症，但可以帮助医生确定接下来需要进行的检查项目及医疗程序。
癌症血液检查包括：
1、全血细胞计数（CBC）检查
全血细胞计数（CBC）检查，是通过检查血液中某种血细胞数量是否过多或过少，以及是否有异常细胞存在，可为医生提供参考线索，帮助医生决定是否应该进行更多的检查。
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在癌症护理中，CBC用于：
- 帮助诊断一些血癌，如白血病和淋巴瘤
- 了解癌症是否已经扩散到骨髓
- 看看你的身体是如何受到癌症治疗的影响的
- 在癌症治疗期间，诊断和监测非癌症状况
2、血蛋白检查
血蛋白检查是对血液中的各种蛋白质进行检查，通过检测体内某些异常免疫系统蛋白质水平，来确定是否为多发性骨髓瘤。（因为多发性骨髓瘤患者，体内异常免疫系统蛋白质的水平较高。）
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3
肿瘤标志物检查
肿瘤标志物检查
常见肿瘤标志物包括：
前列腺癌细胞产生的前列腺特异性抗原（PSA）
卵巢癌细胞产生的癌症抗原125（CA 125）
乳腺癌细胞产生的癌症抗原CA15-3
肝癌细胞产生的甲胎蛋白（AFP）
睾丸或卵巢生殖细胞癌细胞产生的人绒毛膜 *** （HCG）
胃癌相关抗原（CA72-4）
糖类抗原19-9（CA19-9）
胃泌素释放肽（GRP）
铁蛋白（SF）
鳞状细胞癌抗原（SCCA）
神经元特异性烯醇化酶（NSE）
前列腺酸性磷酸酶（PAP）
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此外，同一肿瘤或不同类型肿瘤，可有一种或几种血清肿瘤标志物浓度异常；同一血清肿瘤标志物可在不同肿瘤中出现。
为提高肿瘤标志物的辅助诊断价值，及确定何种标志物作为治疗后的随访监测指标，可进行肿瘤标志物联合检测。不过，联合检测指标须经科学分析、严格筛选。
在上述前提下，合理选择几项灵敏度高、特异性能互补的血清肿瘤标志物进行联合检测。
切记，一旦发现肿瘤标记物筛查指标有问题，一定要配合其他检查一起复查！
当癌细胞死亡解体之后，致癌基因扩散进入血液中，如果我们能把这些致癌基因检测出来，就可以发现癌细胞的踪迹。但不能过分夸大血液肿瘤标志物的作用，毕竟到目前为止，全球还没出现一个血液标志物能百分百确诊肿瘤。
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《常用血清肿瘤标志物临床应用指南》指出：
单一肿瘤标志物升高（阳性），不能作为肿瘤是否存在的证据，而应结合病史、临床表现、化验检查，及其他检查（影像学、内镜检查或手术探查）进行综合分析。
当前，癌症确诊病理分型仍然以病理学检查为依据。
也就是说，病理学诊断仍是肿瘤诊断的金标准！
相信以后会有所改变，这样就可以避免穿刺这类风险、创伤相对较大的方式。但在技术成熟之前，不能冒然以肿瘤标志物检查，作为癌症确诊依据，而仍然得以病理学检查作为金标准。
因此，看到肿瘤标志物升高勿惊慌，这并不代表一定是癌症，除非影像学异常，病理有癌细胞，才能真正确诊。如果遇到单纯肿瘤标志物指标升高，定期复查即可，但持续升高就需要引起重视了！
除肿瘤标记物检查外，癌症的基本检查 *** ：
1、常规体格检查：
常规体格检查，首先需要询问详细病史，通过病史中发生的症状，来初步判断有无癌症发生。由于大多数癌症发生在身体容易发现的部位，因此通过基础的触诊、叩诊等可以发现被发现。
2、影像学检查：
针对癌症的影像学检查，包括X线检查、CT检查等 *** ，例如肺部X线片可以发现肺部的肿瘤病灶，并且可以通过图形显示的特点，确定是否患有肿瘤。
CT检查是针对癌症更为准确的检查，分辨率较高，可检查出大多数癌症。
3、病理检查：
病理检查是诊断癌症最准确的 *** 之一。主要包括病理切片检查、脱落细胞检查和组织印片检查。
参考资料：
1.https://www.testing.com/what-blood-tests-are-used-diagnose-cancer/
2.https://my.clevelandclinic.org/health/diagnostics/22338-blood-tests-for-cancer
3.https://www.mayoclinic.org/zh-hans/diseases-conditions/cancer/in-depth/cancer-diagnosis/art-20046459
4.https://www.echelon.health/is-a-blood-test-for-cancer-really-just-around-the-corner/
5.中华人民共和国卫生行业标准，常用血清肿瘤标志物检测的临床应用和质量管理，2018；WS/T 459—2018
